近日、《Cancer Cell》(5年平均影響因子26.343)發(fā)表了尚永豐院士實(shí)驗(yàn)室的最新研究成果，論文題目為”FOXK2 Elicits Massive Transcription Repression and Suppresses the Hypoxic Response and Breast Cancer Carcinogenesis.” (Shan et al, Cancer Cell, 30, 1-15)。 天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系單琳博士為第一作者，尚永豐院士為責(zé)任作者。

　　乳腺癌是女性中最常見、也是最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升。FOXK2作為Forkhead轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，在臨床上與嚴(yán)重的發(fā)育缺陷相關(guān)，但FOXK2在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用尚不明確。

　　該研究發(fā)現(xiàn)FOXK2作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制因子，可以同時(shí)招募NCoR/SMRT, SIN3A, NuRD以及REST/CoREST四種復(fù)合體發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制功能。通過對(duì)FOXK2以及四種復(fù)合體的全基因組分析，證明它們可以抑制HIF1、EZH2等基因，調(diào)控包括缺氧通路在內(nèi)的多個(gè)信號(hào)通路，提示FOXK2與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。FOXK2在體外能抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力，在小鼠模型中抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌的發(fā)展進(jìn)程中，F(xiàn)OXK2被下調(diào)，而HIF1和EZH2的表達(dá)則增高，進(jìn)一步的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素可以直接激活FOXK2的表達(dá)，而缺氧過程則可以間接抑制FOXK2的表達(dá)，其機(jī)制是通過激活缺氧通路下游的靶基因EZH2。EZH2直接作用于FOXK2的啟動(dòng)子上，從而抑制FOXK2的表達(dá)。

　　該項(xiàng)目得到國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目和重大研究計(jì)劃及科技部“973”計(jì)劃等科學(xué)基金資助。