北京協(xié)和醫(yī)學院在職研究生神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮在阿爾茲海默病(AD)發(fā)病早期，尤其是慢性認知障礙期(MCI期)的患者中十分常見。通過植入電極的方式，研究人員在AD患者發(fā)病早期就觀察到了起源于海馬的癲癇樣放電(Nature Medicine, 2017)。癲癇發(fā)作也是AD患者常見的伴隨現(xiàn)象。研究表明，這種起源于海馬、顳葉的異常放電與AD患者的認知能力缺陷密切相關。

　　近日，基礎醫(yī)學研究所許琪教授研究團隊在神經(jīng)過度興奮與癲癇發(fā)作的病理機制與藥物靶標研究領域取得重要進展。該研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者星形膠質細胞Hsp90β蛋白的異常表達是造成致癲灶谷氨酸過量累積的重要原因，Hsp90抑制劑17AAG具有顯著的抗癲癇效果。研究成果以“Pharmacologic inhibition of Hsp90 to prevent GLT-1 degradation as an effective therapy for epilepsy(通過藥物抑制Hsp90以阻止GLT-1蛋白的降解可作為治療癲癇的一種有效方法)”為題于2017年2月1日發(fā)表于The Journal of Experimental Medicine雜志(論文鏈接：http://jem.rupress.org/content/214/2/547)。基礎醫(yī)學研究所許琪教授為文章通訊作者，沙龍澤博士和王雪琴博士為共同第一作者。

　　大量研究證實，大腦內的興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸的異常累積是導致神經(jīng)過度興奮的主要原因。星形膠質細胞可以通過谷氨酸轉運蛋白1(GLT-1/EAAT2)來清除胞外谷氨酸，終止神經(jīng)興奮性傳導。GLT-1蛋白的異�！叭笔А笔枪劝彼岙惓＠鄯e的重要原因。然而，有關GLT1的“缺失”原因，目前尚不清楚。許琪教授研究團隊發(fā)現(xiàn)，在顳葉癲癇患者手術切除的致癲灶中表達異常升高的Hsp90β蛋白通過將GLT-1募集到20S蛋白酶體的方式促進GLT-1的蛋白降解。Hsp90抑制劑能夠阻止GLT-1的過度降解，顯著提高GLT-1的蛋白水平，并增強星形膠質細胞對體外谷氨酸的清除能力。研究人員對顳葉癲癇模型小鼠開展的治療性研究發(fā)現(xiàn)，Hsp90抑制劑17AAG具有顯著的抗癲癇效果，長期用藥可大幅降低自發(fā)性癲癇發(fā)作頻率(平均抑制效果73.4%)，提高無癲癇發(fā)作天數(shù)，同時能夠緩解星形膠質細胞增生的病理現(xiàn)象。17AAG之前作為一種抗腫瘤藥物開展了廣泛的臨床試驗，該研究利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)通過小劑量隔日給藥即可發(fā)揮抗癲癇效果，且長期用藥未見明顯的毒性作用。

　　該研究成果不僅拓展了難治性癲癇的病理生理機制，也為AD等具有神經(jīng)興奮性毒性的疾病治療提供了新的思路。Nature Reviews Drug Discovery雜志將該論文以研究亮點的形式進行報道，題目為：HSP90 inhibition suppresses seizures(論文鏈接：http://www.nature.com/n-rd/journal/v16/n2/full/nrd.2017.9.html)，指出該研究發(fā)現(xiàn)了GLT-1“缺失”的分子機制，靶向Hsp90的抑制劑或新型治療方法具有做為治療神經(jīng)興奮性毒性的潛質。

　　該研究主要由許琪教授研究團隊完成，并獲得中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程和國家自然科學基金的資助。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內科的吳立文教授參與了該項研究。